Zespół von Hippla-Lindaua

Zespół von Hippla-Lindaua (choroba von Hippla-Lindaua, naczyniakowatość siatkówkowo-móżdżkowa, ang. von Hippel-Lindau syndrome, HLS, VHL, familial cerebelloretinal angiomatosis, łac. hemangioblastomatosis, angiophakomatosis retinae et cerebelli) – rzadkie schorzenie genetyczne dziedziczone autosomalnie dominująco, należące do grupy fakomatoz. Zespół opisali niezależnie od siebie Eugen von Hippel w 1894 i Arvid Lindau w 1926 roku. Przyczyną choroby jest mutacja w obydwu allelach genu VHL, z których jedna jest dziedziczna a druga następuje spontanicznie. Choroba charakteryzuje się zwiększoną predyspozycją do nowotworów nerek, ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie móżdżku, nadnerczy i siatkówki. Nie ma metody leczenia przyczynowego, ale poradnictwo i badania genetyczne pozwalają coraz częściej zdiagnozować ją, zanim pojawią się zagrażające życiu guzy nowotworowe.

Częstość występowania heterozygot w całej populacji wschodniej Anglii została oceniona na 1:53 000, a wśród żywych urodzeń na 1:36 000. Badania populacyjne w Niemczech określiły częstość choroby na 1:38 951. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z chorobą von Hippla-Lindaua.

Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Wiąże się z mutacją germinalną genu supresorowego kodującego białko VHL na chromosomie 3. Mutacja jednego z alleli jest wrodzona, objawy ujawniają się gdy dojdzie do somatycznej mutacji drugiego. Mechanizm ten określa się jako utratę heterozygotyczności (LOH, ang. loss of heterozygosity). Potwierdza on hipotezę Knudsona. U większości pacjentów mutacja konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona od rodzica, mutacje de novo odpowiadają za około 15% przypadków zespołu von Hippla-Lindaua. Rzadko do mutacji dochodzi na etapie rozwoju zarodka. Obecna jest wtedy tylko w części komórek pacjenta (mozaicyzm).

Istnieją dowody, że polimorfizm genu cykliny D1 (CCND1) w locus 11q13 może modyfikować fenotyp chorych z mutacją w genie VHL.

Produkt białkowy genu VHL ma długość 213 reszt aminokwasowych i działa w kompleksie z białkami elonginą B i elonginą C. Funkcją kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC) jest wiązanie specyficznych białek i ich ubikwitynacja (kompleks ma aktywność ligazy E3). Stwierdzono, że substratami kompleksu VBC są białka HIF1α i HIF2α, a także atypowa kinaza białkowa λ. Miejsce wiązania substratu stanowi domena β białka VHL; następnie białka podlegają ubikwitynacji i tak naznaczone, degradowane są w proteasomach. Białka HIF są głównymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórce w warunkach hipoksji. Przyczyniają się między innymi do transkrypcji genów kodujących czynniki wzrostu – VEGF, PDGF czy TGFα. Gdy stężenie parcjalne tlenu w komórce jest prawidłowe, czynniki HIF są degradowane właśnie przy udziale kompleksu VBC. Mutacja w genie VHL i dysfunkcja białka, a w konsekwencji dysfunkcja kompleksu VBC, prowadzi do rozregulowania tego mechanizmu; czynniki HIF są aktywne niezależnie od stężenia parcjalnego tlenu w komórce, co prowadzi do nadprodukcji czynników wzrostu. Prawdopodobnie jest to mechanizm molekularny odpowiedzialny za nieprawidłową angiogenezę w bogato unaczynionych guzach spektrum zespołu von Hippla-Lindaua. Niedawno stwierdzono, że substratem kompleksu VBC jest atypowa kinaza białkowa λ. Akumulacja tego białka prowadzi do nadprodukcji czynnika B-jun, hamującego proces apoptozy w komórkach z grzebienia neuronalnego rdzenia nadnerczy. Przypuszcza się, że jest to jeden z mechanizmów molekularnych patogenezy guza chromochłonnego u chorych z zespołem von Hippla-Lindaua.

U chorych z zespołem von Hippla-Lindaua obserwuje się mnogie nowotwory, z których najistotniejsze, z klinicznego punktu widzenia, lokalizują się w móżdżku, rdzeniu kręgowym, siatkówce, rdzeniu nadnerczy i w nerce. Obok nich szereg mniej istotnych klinicznie zmian może występować w innych narządach. Nowotwory rozwijające się w zespole von Hippla-Lindaua są zwykle wieloogniskowe, obustronne i występują w zdecydowanie młodszym wieku niż w przeciętnej populacji.

U wielu pacjentów pierwszym objawem choroby jest wystąpienie zmian narządowych w ośrodkowym układzie nerwowym o charakterze naczyniaków zarodkowych. Najczęstsze (75%) są w móżdżku (haemangioblastoma cerebelli); poza móżdżkiem, guzy tego typu lokalizują się także w rdzeniu przedłużonym (haemangioblastoma medullae oblongatae) i rdzeniu kręgowym (haemangioblastoma medullae spinalis). Objawy wywoływane przez guza zależą od jego lokalizacji i rozmiarów. Guzy móżdżku początkowo nie dają objawów; potem pojawiają się bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, objawy móżdżkowe, dysmetria i porażenie nerwu IX. Naczyniak zarodkowy rdzenia przedłużonego objawia się z reguły bólami głowy, nudnościami, wymiotami, upośledzeniem czucia i motoryki, zaburzeniami połykania, oddychania. Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego dają bardzo niespecyficzny zestaw objawów obejmujący bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia głębokiego i/lub powierzchniowego. W obrębie rdzenia przedłużonego i rdzenia kręgowego może rozwinąć się jamistość rdzenia (syringomyelia).

Najwcześniej stwierdzaną w przebiegu choroby zmianą są naczyniaki zarodkowe siatkówki (haemangioblastoma retinae). Nieleczone guzy siatkówki prowadzą do stopniowej utraty wzroku.

W nerkach pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwijają się zmiany nienowotworowe o charakterze torbieli prawdziwych (cystes renis), zmiany nowotworowe łagodne o charakterze torbielakogruczolaków (cystadenomata) i nowotwory złośliwe – rak nerkowokomórkowy (carcinoma renocellulare). Torbiele nerek są bezobjawowe. Rak nerki rozwija się w obrębie torbieli, zazwyczaj jest to rak jasnokomórkowy (clear-cell carcinoma). W zespole von Hippla-Lindaua dotyczy ponad 70% pacjentów – jest to najczęstsza przyczyna rodzinnego występowania nowotworu złośliwego nerki. Rozwija się w młodym wieku, często obustronnie i wieloogniskowo; późno daje przerzuty.

W nadnerczach lub pniu współczulnym pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwija się guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma). Rzadsze są, dające podobne objawy, przyzwojaki (paraganglioma), rozwijające się z narządu Zuckerkandla. Guz chromochłonny w HLS rozwija się najczęściej w jednym albo obu nadnerczach, może też lokalizować się wzdłuż całego pnia współczulnego w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi i głowy. W zespole Hippla-Lindaua pheochromocytoma rzadko złośliwieje. Objawy guza chromochłonnego to okresowe lub utrwalone nadciśnienie tętnicze, napady potów, bóle głowy, uczucie niepokoju, kołatanie serca, nudności, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna, hiperglikemia. Rzadko guz wydziela dopaminę mogącą dawać objaw hipotonii, albo ACTH, dając objawy hiperkortyzolemii. Około 5% pacjentów z HLS umiera w przełomie nadnerczowym.

W trzustce mogą występować pojedyncze lub mnogie torbiele prawdziwe. Rzadziej rozwijają się nowotwory tego narządu, zazwyczaj o charakterze guzów neuroendokrynnych.

Na tle zespołu von Hippla-Lindaua może rozwinąć się rzadki guz worka endolimfatycznego (endolymphatic sac tumor, ELST). Nowotwory tego typu rozwijają się u około 10% pacjentów. ELST charakteryzuje się miejscową złośliwością: rozrasta się niszcząc piramidę kości skroniowej i struktury ucha wewnętrznego, czego następstwem jest różnego stopnia upośledzenie słuchu, do całkowitej głuchoty włącznie. Guz może też naciekać nerwy czaszkowe – twarzowy i przedsionkowo-ślimakowy. ELST rośnie w kierunku móżdżku i kąta móżdżkowo-mostowego, w sposób przypominający inne nowotwory tej lokalizacji. Stwierdzenie guza tylnego dołu czaszki o takim typie wzrostu u pacjenta z rozpoznaną chorobą von Hippla-Lindaua albo z dodatnim wywiadem rodzinnym jest w zasadzie równoznaczne z rozpoznaniem ELST – doniesienia o guzach splotu naczyniówkowego, gruczolakach i gruczolakorakach u pacjentów z HLS prawdopodobnie w rzeczywistości dotyczyły guzów worka endolimfatycznego. Histologicznie ELST nie jest naczyniakiem zarodkowym, przypominając raczej torbielakogruczolaka brodawkowego najądrza.

Brodawczaki najądrza są częstymi zmianami u mężczyzn, ale niedającymi objawów i niewymagającymi leczenia. Ich ekwiwalentem u kobiet są torbiele więzadła szerokiego macicy, przypuszczalnie pochodzenia śródnerczowego. Według VHL Alliance USA zmiany te powinno się określać jako torbielakogruczolak brodawkowaty przydatków przypuszczalnie śródnerczowego pochodzenia (adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin, APMO).

Naczyniaki zarodkowe móżdżku i rdzenia niekiedy wykazują nadmierną ekspresję erytropoetyny, co objawia się klinicznie czerwienicą.

W rodzinach obciążonych mutacją genu VHL około 50% pacjentów prezentuje tylko jeden objaw charakterystyczny dla zespołu.

Czerwienica czuwaska (rodzinna erytrocytemia typu 2, ang. Chuvash polycythemia, ) jest rzadką postacią alleliczną choroby von Hippla-Lindaua, niezwiązaną z rozwojem guzów. Powoduje ją mutacja punktowa R200W w genie VHL. Choroba ta występuje ze szczególnie dużą częstością w etnicznie jednorodnej populacji Czuwaszów zamieszkujących tereny nadwołżańskie.

Rozpoznanie zespołu von Hippla-Lindaua stawiane jest na podstawie kryteriów rodowodowo-klinicznych:

Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego raka nerki obejmuje szereg genetycznie uwarunkowanych zespołów rzadszych niż zespół von Hippla-Lindaua (porównanie w tabeli). Badanie histopatologiczne guza i dokładne badanie pozwalają postawić właściwe rozpoznanie.

Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego guza chromochłonnego dotyczy, według najnowszych badań, nie 10 football uniform numbers, ale przynajmniej 25% wszystkich guzów chromochłonnych. Tak jak w przypadku raka nerki, zespół Hippla-Lindaua jest też najczęstszą przyczyną niesporadycznego pheochromocytoma. Pozostałe zespoły rodzinnego występowania tych nowotworów porównano w tabeli:

Jak dotąd, możliwości leczenia przyczynowego choroby von Hippla-Lindaua, czyli terapii genowej, są jedynie teoretyczne. Podstawą leczenia jest chirurgiczne usuwanie guzów; stąd tak wielka rola okresowych kontroli i badań obrazowych. W fazie badań klinicznych i przedklinicznych jest szereg związków, hamujących receptory dla PDGF, VEGF i TGFα. Dwa z tych leków, sunitynib i sorafenib, dały obiecujące wyniki leczenia przerzutującego jasnokomórkowego raka nerki i zostały zaaprobowane przez FDA do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.

Rokowanie u pacjentów z choroba von Hippla i Lindaua jest ściśle powiązane z wiekiem postawienia rozpoznania i częstością wykonywania okresowych badań. Ponieważ w około 97% przypadków choroba występuje rodzinnie, istnieją możliwości odpowiednio wczesnego postawienia diagnozy. W badaniu na dużej grupie chorych zarejestrowanych w poradni w pólnocnozachodniej Anglii najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów było powikłanie naczyniaków móżdżku (47,7%), a średni czas życia wynosił około 41 lat.

Rozwój wiedzy na temat genetyki choroby i jej leczenia był bodźcem do organizowania grup wsparcia dla pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua oraz ich rodzin. Pierwszym takim stowarzyszeniem było VHL Alliance USA, założone na początku lat 90.. Celem stowarzyszenia było prowadzenie rejestru chorych zamieszkałych w Stanach Zjednoczonych, upowszechnianie wiedzy o chorobie wśród pacjentów, ich rodzin oraz lekarzy. Stowarzyszenie współpracując ze specjalistami ułatwia dostęp do specjalistycznych zabiegów chorym a z drugiej strony oferuje lekarzom obszerną bazę źródłową, którą stanowią historie chorób pacjentów i próbki ich materiałów biologicznych, stanowiące podstawę prac badawczych nad chorobą. 1. Sympozjum VHL Alliance USA odbyło się w 1994 roku, gdy w rejestrze organizacji znajdowało się kilkanaście rodzin z mutacjami genu VHL. Na 4. Sympozjum w 2000 roku organizacja podała, że liczy 2000 członków. Przez ostatnie kilkanaście lat powstał szereg organizacji w innych krajach, obecnie krajowe rejestry chorych znajdują się w:

Badacze z National Institutes of Health opracowali wytyczne dla pacjentów i ich rodzin, określające częstość i rodzaj wykonywanych badań obrazowych polyester socks wholesale, pozwalających na wczesne wykrycie zmian o charakterze nowotworowym. Schemat badań w postaci zaproponowanej przez National Institutes of Health lub w niewielkich modyfikacjach obowiązuje we wszystkich ośrodkach specjalistycznych zajmujących się pacjentami z chorobą von Hippla-Lindaua.

Pierwsze dwa opisy choroby przypisuje się niemieckiemu oftalmologowi Eugenowi von Hipplowi (1867-1939) i szwedzkiemu patologowi Arvidowi Vilhelmowi Lindauowi (1892-1958). Wydaje się jednak, że pierwsze opisy powstały wcześniej; jeden z nich pochodzi z 1894 roku i jest autorstwa Edwarda Treachera Collinsa (1862-1932). Treacher Collins opisał szczegółowo histopatologiczny obraz dwóch naczyniowych guzów siatkówki u dwojga rodzeństwa, brata i siostry, zwracając uwagę na obustronne i rodzinne występowanie zmian. Von Hippel rok później opisał zmiany w dnie oka 23-letniego mężczyzny, Ottona Mayera, który dwa lata wcześniej zaczął tracić wzrok. W 1904 roku von Hippel w kolejnej pracy opisał postępujące zmiany siatkówki tego samego pacjenta oraz przypadek drugiego pacjenta, 28-letniego Ottona Moebiusa, u którego rozwinęły się podobne zmiany. W trzeciej pracy z 1911 roku von Hippel przedstawił histologiczne obserwacje preparatu z usuniętego prawego oka Mayera i określił zmianę jako angiomatosis retinae. W 1921 roku Rudolf Brandt przedstawił w swojej pracy wyniki autopsji zmarłego w 1917 roku w wieku 47 lat Ottona Mayera. W ostatnich latach życia pacjent miał różne neurologiczne objawy (porażenie nerwu okoruchowego, trójdzielnego i twarzowego, bóle kończyn i klatki piersiowej, bóle głowy, nudności, ataksję móżdżkową). Sekcja wykazała lite guzy w lewej półkuli móżdżku i stożku rdzeniowym, a także torbiele nerek, trzustki i najądrza. Brandt zasugerował Fashion Jewelry for Women, że guzy te mogły mieć wspólne, dysontogenetyczne pochodzenie.

Arvid Lindau w 1926 roku opisał występowanie guzów móżdżku, nerek, najądrza i siatkówki. Lindau określił chorobę móżdżku jako “Angiomatosis des Zentralnervensystems”. Monografia Lindaua spotkała się z dużym uznaniem; w styczniu 1927 terminu choroby Lindaua użył Wohlwill na kongresie w Hamburgu. W 1929 roku autosomalnie dominujące dziedziczenie choroby stwierdził Möller. Niemiecki fizjolog Johann Nepomuk Czermak (1828-1873) również opisał zmiany w dnie oka na podłożu naczyniaków siatkówki[potrzebny przypis]. Przez pewien czas używano zamiennie terminu zespół Hippla-Czermaka albo choroba Lindaua. Jako pierwszy terminu choroba von Hippla i Lindaua użył Charles Davison w 1936 roku. Dopiero w latach 60. Melmon i Rosen usystematyzowali doniesienia o przypadkach choroby, zaproponowali pierwsze kryteria rozpoznania choroby i upowszechnili termin choroby von Hippla-Lindaua. Gen VHL sklonował po raz pierwszy w 1992 roku zespół Faridy Latif z National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center. Kliniczna klasyfikacja choroby z podziałem na typ 1 i typ 2 w zależności od obecności w obrazie klinicznym guza chromochłonnego, została wprowadzona w 1991 roku przez Neumanna i Wiestlera. Typy 2A i 2B wyróżnił Brauch ze współpracownikami w 1995 roku, a typ 2C dodał zespół Hoffmanna w 2001 roku.

Niedawno zasugerowano, że słynny w Stanach Zjednoczonych spór Hatfieldów i McCoyów (1878–1891) mógł być po części spowodowany zespołem von Hippla-Lindaua u rodziny McCoyów. W rodzinie badanej od 1964 roku w czterech pokoleniach zdiagnozowano 25 przypadków choroby. U członków tego klanu rodzinnie występował guz chromochłonny (obecny w 68% przypadków), który może (ale nie musi) objawiać się związanymi z produkcją katecholamin objawami podmiotowymi, takimi jak zdenerwowanie i niepokój. Objawy te nie są jednak charakterystyczne dla tej choroby i występują w bardzo wielu schorzeniach (między innymi nadczynności tarczycy i cukrzycy). Nie wiadomo czy to właśnie było przyczyną gwałtowności charakterów w rodzinie McCoyów i zaciętości sporu, który pochłonął wiele ofiar śmiertelnych football shirts vintage. Pewne jest, że rodzina “McC”, jak przez lata ją opisywano (lekarze opiekujący się McCoyami dopiero niedawno zostali zwolnieni przez rodzinę z tajemnicy lekarskiej) jest jednym z najlepiej udokumentowanych przypadków wielopokoleniowego występowania choroby von Hippla i Lindaua. W rodzinie u 11 na 14 przebadanych chorych stwierdzono mutację Ser149Ala, spowodowaną transwersją guaniny na tyminę w pozycji 658 genu VHL. Duża częstość guza chromochłonnego i rzadkość raka jasnokomórkowego nerki (8%) pozwoliła zakwalifikować chorobę McCoyów do typu 2A choroby von Hippla i Lindaua.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.